W 1989 roku Sam Simon razem z Mattem Groeningiem i Jamesem L. Brooksem stworzył kreskówkę "Simpsonowie". Odpowiadał za zaangażowanie ekipy scenarzystów, którzy na początku pracowali przy cyklu, jak również był współautorem ośmiu wczesnych odcinków. Artysta ponadto pracował przy innych popularnych serialach, w tym "Taxi" i "Zdrówko".
Simon od lat chorował na raka, a swoją walkę z nowotworem dokumentował na Twitterze.