Był autorem 44 czterech sztuk teatralnych, scenarzystą, pisarzem i eseistą. Zmarł w swym domu w Kentucky na skutek komplikacji wywołanych przez stwardnienie zanikowe boczne - powiedział Boneau.
W 1979 roku otrzymał nagrodę Pulitzera za sztukę "Buried Child", był nominowany do Oscara za rolę drugoplanową w filmie "Pierwszy krok w kosmos".
Napisał scenariusze do takich filmów jak "Zabriskie Point" Michelangelo Antonioniego czy "Me and My Brother" Roberta Franka.
Początkiem prawdziwej kariery filmowej Sheparda była rola w filmie Terrence'a Malicka "Niebiańskie dni".
Jedną z najsłynniejszych sztuk Sheparda "Chora miłość" przeniósł na ekran sam Robert Altman; Shepard zagrał w tym filmie u boku Kim Basinger.
Towarzyszył też Bobowi Dylanowi w 1975 roku podczas słynnego tournee Rolling Thunder Revue jako scenarzysta filmu, który dokumentował podróż i koncerty; blisko dekadę później nagrał z Dylanem piosenkę "Brownsville Girl".
Ostatnie filmy, w jakich zagrał Shepard, to pierwszy sezon serialu "Bloodline" z 2015 roku.
Życiową partnerką Sheparda była amerykańska gwiazda Jessica Lange, którą poznał na planie filmu "Frances". Wcześniej był żonaty z aktorką O-Lan Jones, a potem związany z piosenkarką i poetką Patti Smith.
