Karierę filmową zaczął w latach 1971-1976 od pracy dla Rogera Cormana - legendarnego króla filmów klasy B. Był współautorem scenariusza i producentem filmu "Angels Hard as they Come" (1971) i "Hot Box" (1972). Następnie dla Cormana wyreżyserował trzy filmy: "Więzienną gorączkę" (1974), "Szaloną mamę" (1975) i "Na gołe pięści" (1976).
W latach 80. wreszcie znalazł się w głównym nurcie kina, reżyserując takie filmy jak m.in. "Melvin i Howard" (1980), "Szybka zmiana" (1984), "Dzika namiętność" (1986) czy "Poślubiona mafii" (1988) z Michelle Pfeiffer i Alekiem Baldwinem.
Sławę przyniosło mu "Milczenie owiec", thriller psychologiczny, w którym Anthony Hopkins wcielił się w zbrodniarza Hannibala Lectera, a Jodie Foster w agentkę FBI. Film zdobył Oscara w kategorii najlepszego filmu i najlepszego reżysera; nagrodzeni zostali też odtwórcy głównych ról.
Szkoła Cormanowska przyniosła rezultaty: w 2005 roku film zajął drugie miejsce w rankingu magazynu "Giant" na najbardziej przerażający film.
Do najbardziej znanych filmów Demme'a należą też "Filadelfia" (1993), "Kandydat" (2004) i "Rachel wychodzi za mąż" (2008).
- napisał w wiadomości o jego śmierci "The Independent".
Słynny reżyser Alfred Hitchcock uważał, że Demme był urodzonym twórcą filmowym, który "kochał ludzi i filmowanie ich". Wywarł również duży wpływ na większość dzisiejszych znanych filmowców.
